關木通

出自台灣有毒中草藥毒性資料庫

本品在台灣均為進口，並無種植，且衛生署已於2003年禁用。

基本資料

科別	馬兜鈴科Aristolochiaceae
屬名	馬兜鈴屬 Aristolochia
中文學名	關木通
拉丁學名	Aristolochia mandshuriensis Kom.
英文名稱	Guanmutong, Caulis Aristolochiae Manshuriensis
中文俗名	馬木通、萬年藤、淮木通，木通馬兜鈴，東北木通

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關木通簡介

關木通主要為大陸產的東北馬兜鈴藤莖乾燥物，其中含有馬兜鈴酸，為致癌成分，並且會引起腎臟疾病。1993年，比利時一位醫師Vanherweghem發現數位婦女服用一種含有馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥後，出現快速進行性纖維化間質性腎炎的症狀，經檢驗才發現馬兜鈴酸為引起此症狀的物質[1]，後續的研究也發現馬兜鈴酸具有致突變性的作用。2012年美國國家科學院期刊也發表一項研究結果，內容指出台灣尿道癌與馬兜鈴酸之間的關聯性相當高[4]。世界衛生組織(WHO)下隸屬的國際癌症研究中心(IARC)也在2002年發表一份有關馬兜鈴酸的毒性評估報告，將馬兜鈴酸列為1級致癌物質(group 1)[5]。目前衛生署已在2003年11月2日公告全面禁用含有馬兜鈴酸的數種中藥材，如廣防己、青木香、關木通、馬兜鈴、天仙藤等，以防止民眾誤食含馬兜鈴酸的藥材。

外觀簡述

莖	木質藤本，可長達10公尺，莖粗3-8公分，外皮呈暗灰色，斷面淺黃色，有放射狀紋路及細小孔洞。
葉	葉互生，葉柄長，葉片呈圓心形，長約8-29公分，葉全緣或微波浪狀，嫩葉密生白色短柔毛，葉背藍白色，密生短毛。
花	夏季開花，單花腋生，花梗稍彎曲，有圓心型苞片1片，花被管向上見漸膨大，外表淡黃綠色，具紫色條紋，內面呈褐色或黃綠色，頂端處內曲如煙斗狀，頂端3裂，裂片寬卵圓形。雄蕊6柱，與柱頭貼生，子房下位細長，先端稍膨脹。
果實	蒴果圓柱狀，有6稜角，成熟時裂成六瓣，種子三角形，呈淡灰褐色。

產地

主產於中國東北各省，山西，陝西，甘肅亦有分佈。

使用情況

單方用於治療膀胱炎，尿痛，水腫，小便不利，乳汁不通，口舌生瘡。復方用於治療尿痛，口舌生瘡，肝硬化腹水，心性或腎性水腫[6]。

活性成份

莖[6-13]

1. ( + )-isobicyclogermacrenal
2. aristopyridinone A
3. phenanthrenes (aristolamide II, aristolamide, aristolochic acid I, aristolochic acid-Iva, aristolochic acid-IIIa, aristolatams IIIa, aristolochic acid-I methyl ester, aristolic acid methyl ester, 6-methoxyaristolic acid methyl ester, aristolochic acid II
4. Aristoloside
5. demethylaristofolin E
6. aristomanoside
7. dehydrooxoperezinone
8. manshurolide
9. SCH 546909
10. Magnoflorine
11. Hederagenin
12. Oleanolic acid

活性研究

1. 低劑量(10 μM)，短時間內(3-6小時)給予aristolochic acid I，autphagy相關表現蛋白質LC3-II及Beclin 1表現量上升，並且在處理12小時後，仍無偵測到明顯的細胞凋亡現象。Aristolochic acid I也可在低劑量時透過ERK 1/2的路徑引起autophagy而減低細胞凋亡的產生，進而保護aristolochic acid I產生的腎臟組織傷害[14]。

毒性研究

症狀
- 1. 快速性纖維化間質性腎炎
- 2. 急性腎衰竭
- 3. 血壓稍微偏高
- 4. 貧血
- 5. 輕微蛋白尿輕微蛋白尿
- 6. 腎臟萎縮
- 7. 腎絲球缺血性變化

有毒成分
- 1. aristolochic acid I[15, 16]
- 2. aristolochic acid II[16]

中毒劑量
- 1. SD大鼠 LD50: 29.2±3.71 g/kg[19]
- 2. C57BL/6小鼠 NOAEL: 0.06 g/kg/day[20]
- 3. 致癌劑量：

Aristolochic acid (AA I & AA II)
Oral	0.1 – 10 mg/kg, 3 days – 12 month
s.c.	1- 10 mg/kg, 35 days
i.p.	0.1 mg/kg, 17-21 month, rabbit
Extracts (decoction):
Oral	0.07 - 50 g/kg, 3-14 month

4. LD50[21]

male
rat	oral	203.4 mg/kg
	i.v.	82.5 mg/kg
mice	oral	55.9 mg/kg
	i.v.	38.5 mg/kg
rabbit	i.v.	1-5 mg/kg
female
rat	oral	183.9 mg/kg
	i.v.	74.0 mg/kg
mice	oral	106.1 mg/kg
	i.v.	70.1 mg/kg

機轉
- 1. aaritolochic acid經由口腔食入體內後，透過腎臟的周邊毛細管及腎小管快速且大量的進入腎臟組織，此時可藉由CYP1A1/2，quinone oxidoreductase，sulfotranferase及glucuronidation的代謝作用，將aritolochic acid代謝成aristolochic acid Ia O-sulfate，aristolactam Ia O-glucuronide，aristolochic acid Ia，aristolactam Ia O-sulfate，aristolactam Ia及aristolactam I等代謝物，而其中aristolochic acid Ia為最主要的代謝物（約佔總劑量的14.3%）[17]。
- 2. aAristolochic acid I和II在經由腎臟代謝之後，代謝物與DNA形成的adduts主要有四種，分別為7-(deoxyadenosin-N6- yl) aristolactam I (dA-AAI), 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam I (dG-AAI), 7-(deoxyadenosin-N6-yl) aristolactam II (dA-AAII) and 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam II (dG-AAII)。其中aristolochic acid II所形成的adducts數量又比aristolochic acid I的量多上約2.5倍之多，由II形成的adducts引起的DNA突變頻率也相較I高出2倍之多。Aristolochic acid I及II形成的adducts造成的突變以A->T為最主要的突變形式，影響的基因為gpt gene[16]。
- 3. 馬兜鈴酸在人體或動物體內為[5, 18]：

吸收	腸胃道吸收(gastrointenstinal tract)
分佈	以代謝或未代謝形式分佈
代謝	a. nitroreduction, O-methylation, denitration, N- and O-glucuronides, acetate and sulfate esters (in rats and mice) b. NAD(P)H:quinone oxidoreductase (in human) c. aristolactam I and II (in human urine)
排除	尿液

腎臟毒性
- 1. 北馬兜鈴根部水萃物，4 g/day給予Wistar母鼠連續五天，第五天時出現腎小管壞死(tubular necrosis)，氮質血症(azotemia)，尿蛋白(proteinuria)及糖尿(glucosuria)，在第14天時，有60%老鼠死於急性腎衰竭（萃取物含4 mgaristolochic acid），而直接給予4 mg/day aristolochic acid則只有20%死於急性腎衰竭，所有給藥的大鼠最後都出現腎小管損傷，腎功能降低，尿蛋白量上升。檢測大鼠臟器所含的aristolochic acid含量，由高至低分別為肺>腎>心>肝>脾。另，腎細胞增生現象在腎臟皮質及內外部隨質都可發現[22]。
- 2. 大鼠口服北馬兜鈴萃取物（含20 mg/kg的aristolochic acid I），經組織病理切片發現腎臟出現急性局部缺血腎損傷(acute hypoxia renal injury)，同時也影響腎臟皮質的hypoxia inducible factor 1 alpha (HIF-1a)的mRNA表現量以及endothelin-1，血液肌肝酸(creatinine)量提高[23]。
- 3. 以C57BL/6小鼠進行實驗，口服給予北馬兜鈴莖萃取物，28天後明顯觀察到小鼠血液中的ALT，BUN，CRE有顯著的增加(1.20 g/kg/day組)，而肝臟，脾臟及胸腺重量顯著的下降。腎臟病理組織切片也觀察到腎小管有明顯的擴張現象[20]。

細胞毒性
- 1. 直接給予HK-2細胞株(腎小管上皮細胞)100 μM的aristolochic acid I，發現內質網所媒介的細胞死亡現象明顯的表現，如磷酸化的eukaryotic initiation factor-2a (eIF2a), X-box binding protein 1 (XBP1) mRNA splicing及glucose-regulated protein (GRP) 78和CAAT/ enhancer-binding protein-homologous protein (CHOP)的表現量均有顯著的上升。另外，也間接証實ROS的含量有上升，推測可能是ROS引起endoplasmic reticulum stress[24]。

致癌
- 1. Aristolochic acid I由東北馬兜鈴中萃取，每日50 mg/kg/day餵食Sprague-Dawley母鼠，連續三天。8天後，母鼠血中尿素(urea)，肌肝酸(creatinine)，總尿量(urinary)及N-acetyl-β-glucosaminidase呈現顯著升高，而1個月，3個月及6個月後，均回復到正常值。另外，觀察給藥6個月後的組別，全數老鼠的腎臟都出現局部或擴散性的腫瘤發生前的增生現象(renal preneoplastic proliferation)，28.6%的老鼠出現腫瘤。由腎臟組織切片也可觀察到明顯的腫瘤及增生狀況[15]。

毒性分級

級數A

參考文獻

1. Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 1993; 341: 387-391.

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3. 行政院衛生署食品藥物管理局 http://www.doh.gov.tw.

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