關木通

__NOTOC__
{|
||[http://tcm-toxic.kmu.edu.tw/index.php/%E5%AD%B8%E5%90%8D 中英文學名]

||[http://tcm-toxic.kmu.edu.tw/index.php/%E9%A6%AC%E5%85%9C%E9%88%B4%E7%A7%91 科別]

||[http://tcm-toxic.kmu.edu.tw/index.php/%E6%AF%92%E6%80%A7 毒性]

||[http://tcm-toxic.kmu.edu.tw/index.php/%E7%97%87%E7%8B%80 症狀]
|}
<font size=4 color=red>本品在台灣均為進口，並無種植，且衛生署已於2003年禁用。</font>

{{:模板:基本資料|1=馬兜鈴科Aristolochiaceae |2=馬兜鈴屬|3= 'Aristolochia'|4=關木通|5=''Aristolochia mandshuriensis'' Kom.|6=Guanmutong, Caulis Aristolochiae Manshuriensis|7=馬木通、萬年藤、淮木通，木通馬兜鈴，東北木通}}


== '''植物圖片''' ==
<font size=4>尚未有授權圖片</font>


== '''關木通簡介''' ==
<font size=4> 關木通主要為大陸產的東北馬兜鈴藤莖乾燥物，其中含有馬兜鈴酸，為致癌成分，並且會引起腎臟疾病。1993年，比利時一位醫師Vanherweghem發現數位婦女服用一種含有馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥後，出現快速進行性纖維化間質性腎炎的症狀，經檢驗才發現馬兜鈴酸為引起此症狀的物質[1]，後續的研究也發現馬兜鈴酸具有致突變性的作用。2012年美國國家科學院期刊也發表一項研究結果，內容指出台灣尿道癌與馬兜鈴酸之間的關聯性相當高[4]。世界衛生組織(WHO)下隸屬的國際癌症研究中心(IARC)也在2002年發表一份有關馬兜鈴酸的毒性評估報告，將馬兜鈴酸列為1級致癌物質(group 1)[5]。目前衛生署已在2003年11月2日公告全面禁用含有馬兜鈴酸的數種中藥材，如廣防己、青木香、關木通、馬兜鈴、天仙藤等，以防止民眾誤食含馬兜鈴酸的藥材。
</font>

== '''外觀簡述''' == 
{| border="2" style="border-collapse;" 
||
<font size=4>'''莖'''</font>
||<font size=4>木質藤本，可長達10公尺，莖粗3-8公分，外皮呈暗灰色，斷面淺黃色，有放射狀紋路及細小孔洞。</font>
|-
||
<font size=4>'''葉'''</font>
||<font size=4>葉互生，葉柄長，葉片呈圓心形，長約8-29公分，葉全緣或微波浪狀，嫩葉密生白色短柔毛，葉背藍白色，密生短毛。</font>
|-
||
<font size=4>'''花'''</font>
||<font size=4> 夏季開花，單花腋生，花梗稍彎曲，有圓心型苞片1片，花被管向上見漸膨大，外表淡黃綠色，具紫色條紋，內面呈褐色或黃綠色，頂端處內曲如煙斗狀，頂端3裂，裂片寬卵圓形。雄蕊6柱，與柱頭貼生，子房下位細長，先端稍膨脹。</font>
|-
||
<font size=4>'''果實'''</font>
||<font size=4>蒴果圓柱狀，有6稜角，成熟時裂成六瓣，種子三角形，呈淡灰褐色。</font>
|}


== '''產地''' ==
<font size=4>主產於中國東北各省，山西，陝西，甘肅亦有分佈。</font>


=='''使用情況'''==
<font size=4>單方用於治療膀胱炎，尿痛，水腫，小便不利，乳汁不通，口舌生瘡。復方用於治療尿痛，口舌生瘡，肝硬化腹水，心性或腎性水腫[6]。</font>


=='''活性成份'''==
{| border="2" style="border-collapse;" 
||
<font size=4>'''莖'''[6-13]</font>
||<font size=4>
*1.	( + )-isobicyclogermacrenal
*2.	aristopyridinone A
*3.	phenanthrenes (aristolamide II, aristolamide, aristolochic acid I, aristolochic acid-Iva, aristolochic acid-IIIa, aristolatams IIIa, aristolochic acid-I methyl ester, aristolic acid methyl ester, 6-methoxyaristolic acid methyl ester, aristolochic acid II
*4.	Aristoloside
*5.	demethylaristofolin E
*6.	aristomanoside
*7.	dehydrooxoperezinone
*8.	manshurolide
*9.	SCH 546909
*10.	Magnoflorine
*11.	Hederagenin
*12.	Oleanolic acid
</font>
|}

=='''活性研究'''==
<font size=4>
*1. 低劑量(10 μM)，短時間內(3-6小時)給予aristolochic acid I，autphagy相關表現蛋白質LC3-II及Beclin 1表現量上升，並且在處理12小時後，仍無偵測到明顯的細胞凋亡現象。Aristolochic acid I也可在低劑量時透過ERK 1/2的路徑引起autophagy而減低細胞凋亡的產生，進而保護aristolochic acid I產生的腎臟組織傷害[14]。
</font>


== '''毒性研究''' == 
*<font size=4 color=green>'''症狀'''</font> <font size=4>
**1.	快速性纖維化間質性腎炎
**2.	急性腎衰竭
**3.	血壓稍微偏高
**4.	貧血
**5.	輕微蛋白尿輕微蛋白尿
**6.	腎臟萎縮
**7.	腎絲球缺血性變化
</font>

*<font size=4 color=green>'''有毒成分'''</font> <font size=4>
**1. aristolochic acid I[15, 16]
**2. aristolochic acid II[16]
</font> 

*<font size=4 color=green>'''中毒劑量'''</font>  <font size=4> 
**1.	SD大鼠 LD50: 29.2±3.71 g/kg[19]
**2.	C57BL/6小鼠 NOAEL: 0.06 g/kg/day[20]
**3.	致癌劑量：
{| border="2" style="border-collapse;" 
||
Aristolochic acid (AA I & AA II)
||

|-
||
*Oral
||0.1 – 10 mg/kg, 3 days – 12 month
|-
||
*s.c.
||1- 10 mg/kg, 35 days
|-
||
*i.p.
||0.1 mg/kg, 17-21 month, rabbit
|-
||Extracts (decoction): 
||
     
|-
||
*Oral
||0.07 - 50 g/kg, 3-14 month
|}

*4. LD50[21]
 {| border="2" style="border-collapse;" 
||
<font size=3 color=blue>male</font>
||

|-
||
rat
||oral
||203.4 mg/kg
|-
||

||i.v.
||82.5 mg/kg
|- 
||
mice
||oral
||55.9 mg/kg
|-
||

||i.v.
||38.5 mg/kg
|-
||
rabbit
||i.v.
||1-5 mg/kg
|-
||
<font size=3 color=blue>female</font>
||

||
|-
||rat
||oral
||183.9 mg/kg
|-
||

||i.v.
||74.0 mg/kg
|-
||mice
||oral
||106.1 mg/kg
|-
||

||i.v.
||70.1 mg/kg
|}
</font>

*<font size=4 color=green>'''機轉'''</font>  <font size=4> 
**1.	aaritolochic acid經由口腔食入體內後，透過腎臟的周邊毛細管及腎小管快速且大量的進入腎臟組織，此時可藉由CYP1A1/2，quinone oxidoreductase，sulfotranferase及glucuronidation的代謝作用，將aritolochic acid代謝成aristolochic acid Ia O-sulfate，aristolactam Ia O-glucuronide，aristolochic acid Ia，aristolactam Ia O-sulfate，aristolactam Ia及aristolactam I等代謝物，而其中aristolochic acid Ia為最主要的代謝物（約佔總劑量的14.3%）[17]。
**2.	aAristolochic acid I和II在經由腎臟代謝之後，代謝物與DNA形成的adduts主要有四種，分別為7-(deoxyadenosin-N6- yl) aristolactam I (dA-AAI), 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam I (dG-AAI), 7-(deoxyadenosin-N6-yl) aristolactam II (dA-AAII) and 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam II (dG-AAII)。其中aristolochic acid II所形成的adducts數量又比aristolochic acid I的量多上約2.5倍之多，由II形成的adducts引起的DNA突變頻率也相較I高出2倍之多。Aristolochic acid I及II形成的adducts造成的突變以A->T為最主要的突變形式，影響的基因為gpt gene[16]。
**3.	馬兜鈴酸在人體或動物體內為[5, 18]：
{| border="2" style="border-collapse;" 
||
吸收
||腸胃道吸收(gastrointenstinal tract)
|-
||分佈
||以代謝或未代謝形式分佈
|-
||代謝
||
a. nitroreduction, ''O''-methylation, denitration, ''N''- and ''O''-glucuronides, acetate and sulfate esters (in rats and mice)

b. NAD(P)H:quinone oxidoreductase (in human)

c. aristolactam I and II (in human urine)
|-
||排除
||尿液
|}
</font>

*<font size=4 color=green>'''腎臟毒性'''</font> <font size=4>
**1. 北馬兜鈴根部水萃物，4 g/day給予Wistar母鼠連續五天，第五天時出現腎小管壞死(tubular necrosis)，氮質血症(azotemia)，尿蛋白(proteinuria)及糖尿(glucosuria)，在第14天時，有60%老鼠死於急性腎衰竭（萃取物含4 mgaristolochic acid），而直接給予4 mg/day aristolochic acid則只有20%死於急性腎衰竭，所有給藥的大鼠最後都出現腎小管損傷，腎功能降低，尿蛋白量上升。檢測大鼠臟器所含的aristolochic acid含量，由高至低分別為肺>腎>心>肝>脾。另，腎細胞增生現象在腎臟皮質及內外部隨質都可發現[22]。
**2.	大鼠口服北馬兜鈴萃取物（含20 mg/kg的aristolochic acid I），經組織病理切片發現腎臟出現急性局部缺血腎損傷(acute hypoxia renal injury)，同時也影響腎臟皮質的hypoxia inducible factor 1 alpha (HIF-1a)的mRNA表現量以及endothelin-1，血液肌肝酸(creatinine)量提高[23]。
**3.	以C57BL/6小鼠進行實驗，口服給予北馬兜鈴莖萃取物，28天後明顯觀察到小鼠血液中的ALT，BUN，CRE有顯著的增加(1.20 g/kg/day組)，而肝臟，脾臟及胸腺重量顯著的下降。腎臟病理組織切片也觀察到腎小管有明顯的擴張現象[20]。
</font>

*<font size=4 color=green>'''細胞毒性'''</font> <font size=4>
**1.	直接給予HK-2細胞株(腎小管上皮細胞)100 μM的aristolochic acid I，發現內質網所媒介的細胞死亡現象明顯的表現，如磷酸化的eukaryotic initiation factor-2a (eIF2a), X-box binding protein 1 (XBP1) mRNA splicing及glucose-regulated protein (GRP) 78和CAAT/ enhancer-binding protein-homologous protein (CHOP)的表現量均有顯著的上升。另外，也間接証實ROS的含量有上升，推測可能是ROS引起endoplasmic reticulum stress[24]。
</font>

*<font size=4 color=green>'''致癌'''</font> <font size=4>
**1. Aristolochic acid I由東北馬兜鈴中萃取，每日50 mg/kg/day餵食Sprague-Dawley母鼠，連續三天。8天後，母鼠血中尿素(urea)，肌肝酸(creatinine)，總尿量(urinary)及N-acetyl-β-glucosaminidase呈現顯著升高，而1個月，3個月及6個月後，均回復到正常值。另外，觀察給藥6個月後的組別，全數老鼠的腎臟都出現局部或擴散性的腫瘤發生前的增生現象(renal preneoplastic proliferation)，28.6%的老鼠出現腫瘤。由腎臟組織切片也可觀察到明顯的腫瘤及增生狀況[15]。
</font>


=='''毒性分級'''==
<font size=4>[http://tcm-toxic.kmu.edu.tw/index.php/%E6%AF%92%E6%80%A7%E5%88%86%E9%A1%9E 級數A]</font>

== '''參考文獻''' ==
<font size=4>
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2.	陳能照, 呂理哲. 龍膽瀉肝湯致末期腎衰竭-病例報告. 台灣家醫誌 2003; 13: 138-143.

3.	行政院衛生署食品藥物管理局 http://www.doh.gov.tw. 

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14.	Zeng Y, Yang X, Wang J et al. Aristolochic acid I induced autophagy extenuates cell apoptosis via ERK 1/2 pathway in renal tubular epithelial cells. PLoS One 2012; 7: e30312.

15.	Cui M, Liu ZH, Qiu Q et al. Tumour induction in rats following exposure to short-term high dose aristolochic acid I. Mutagenesis 2005; 20: 45-49.

16.	Xing G, Qi X, Chen M et al. Comparison of the mutagenicity of aristolochic acid I and aristolochic acid II in the gpt delta transgenic mouse kidney. Mutat Res 2012; 743: 52-58.

17.	Priestap HA, Torres MC, Rieger RA et al. Aristolochic acid I metabolism in the isolated perfused rat kidney. Chem Res Toxicol 2012; 25: 130-139.

18.	Stiborova M, Mareis J, Frei E et al. The human carcinogen aristolochic acid i is activated to form DNA adducts by human NAD(P)H:quinone oxidoreductase without the contribution of acetyltransferases or sulfotransferases. Environ Mol Mutagen 2011; 52: 448-459.

19.	Hu SL, Zhang HQ, Chan K, Mei QX. Studies on the toxicity of Aristolochia manshuriensis (Guanmuton). Toxicology 2004; 198: 195-201.

20.	Xue X, Xiao Y, Gong L et al. Comparative 28-day repeated oral toxicity of Longdan Xieganwan, Akebia trifoliate (Thunb.) koidz., Akebia quinata (Thunb.) Decne. and Caulis aristolochiae manshuriensis in mice. Journal of Ethnopharmacology 2008; 119: 87-93.

21.	Working Party on Herbal Medicinal Products: Position paper on the risks associated with the use of herbal products containing Aristolochia species (EMEA/HMPWP/23/00). London: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. 2000.

22.	Liu MC, Maruyama S, Mizuno M et al. The nephrotoxicity of Aristolochia manshuriensis in rats is attributable to its aristolochic acids. Clin Exp Nephrol 2003; 7: 186-194.

23.	Wen YJ, Qu L, Li XM. Ischemic injury underlies the pathogenesis of aristolochic acid-induced acute kidney injury. Transl Res 2008; 152: 38-46.

24.	Zhu S, Wang Y, Jin J et al. Endoplasmic reticulum stress mediates aristolochic acid I-induced apoptosis in human renal proximal tubular epithelial cells. Toxicol In Vitro 2012.
</font>

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||[http://tcm-toxic.kmu.edu.tw/index.php/%E6%AF%92%E6%80%A7 毒性]

||[http://tcm-toxic.kmu.edu.tw/index.php/%E7%97%87%E7%8B%80 症狀]
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