關木通

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中英文學名 科別 毒性 症狀

本品在台灣均為進口,並無種植,且衛生署已於2003年禁用。

基本資料

科別

馬兜鈴科Aristolochiaceae

屬名

馬兜鈴屬 Aristolochia

中文學名

關木通

拉丁學名

Aristolochia mandshuriensis Kom.

英文名稱

Guanmutong, Caulis Aristolochiae Manshuriensis

中文俗名

馬木通、萬年藤、淮木通,木通馬兜鈴,東北木通


植物圖片

尚未有授權圖片


關木通簡介

關木通主要為大陸產的東北馬兜鈴藤莖乾燥物,其中含有馬兜鈴酸,為致癌成分,並且會引起腎臟疾病。1993年,比利時一位醫師Vanherweghem發現數位婦女服用一種含有馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥後,出現快速進行性纖維化間質性腎炎的症狀,經檢驗才發現馬兜鈴酸為引起此症狀的物質[1],後續的研究也發現馬兜鈴酸具有致突變性的作用。2012年美國國家科學院期刊也發表一項研究結果,內容指出台灣尿道癌與馬兜鈴酸之間的關聯性相當高[4]。世界衛生組織(WHO)下隸屬的國際癌症研究中心(IARC)也在2002年發表一份有關馬兜鈴酸的毒性評估報告,將馬兜鈴酸列為1級致癌物質(group 1)[5]。目前衛生署已在2003年11月2日公告全面禁用含有馬兜鈴酸的數種中藥材,如廣防己、青木香、關木通、馬兜鈴、天仙藤等,以防止民眾誤食含馬兜鈴酸的藥材。

外觀簡述

木質藤本,可長達10公尺,莖粗3-8公分,外皮呈暗灰色,斷面淺黃色,有放射狀紋路及細小孔洞。

葉互生,葉柄長,葉片呈圓心形,長約8-29公分,葉全緣或微波浪狀,嫩葉密生白色短柔毛,葉背藍白色,密生短毛。

夏季開花,單花腋生,花梗稍彎曲,有圓心型苞片1片,花被管向上見漸膨大,外表淡黃綠色,具紫色條紋,內面呈褐色或黃綠色,頂端處內曲如煙斗狀,頂端3裂,裂片寬卵圓形。雄蕊6柱,與柱頭貼生,子房下位細長,先端稍膨脹。

果實

蒴果圓柱狀,有6稜角,成熟時裂成六瓣,種子三角形,呈淡灰褐色。


產地

主產於中國東北各省,山西,陝西,甘肅亦有分佈。


使用情況

單方用於治療膀胱炎,尿痛,水腫,小便不利,乳汁不通,口舌生瘡。復方用於治療尿痛,口舌生瘡,肝硬化腹水,心性或腎性水腫[6]。


活性成份

[6-13]

  • 1. ( + )-isobicyclogermacrenal
  • 2. aristopyridinone A
  • 3. phenanthrenes (aristolamide II, aristolamide, aristolochic acid I, aristolochic acid-Iva, aristolochic acid-IIIa, aristolatams IIIa, aristolochic acid-I methyl ester, aristolic acid methyl ester, 6-methoxyaristolic acid methyl ester, aristolochic acid II
  • 4. Aristoloside
  • 5. demethylaristofolin E
  • 6. aristomanoside
  • 7. dehydrooxoperezinone
  • 8. manshurolide
  • 9. SCH 546909
  • 10. Magnoflorine
  • 11. Hederagenin
  • 12. Oleanolic acid

活性研究

  • 1. 低劑量(10 μM),短時間內(3-6小時)給予aristolochic acid I,autphagy相關表現蛋白質LC3-II及Beclin 1表現量上升,並且在處理12小時後,仍無偵測到明顯的細胞凋亡現象。Aristolochic acid I也可在低劑量時透過ERK 1/2的路徑引起autophagy而減低細胞凋亡的產生,進而保護aristolochic acid I產生的腎臟組織傷害[14]。


毒性研究

  • 症狀
    • 1. 快速性纖維化間質性腎炎
    • 2. 急性腎衰竭
    • 3. 血壓稍微偏高
    • 4. 貧血
    • 5. 輕微蛋白尿輕微蛋白尿
    • 6. 腎臟萎縮
    • 7. 腎絲球缺血性變化

  • 有毒成分
    • 1. aristolochic acid I[15, 16]
    • 2. aristolochic acid II[16]

  • 中毒劑量
    • 1. SD大鼠 LD50: 29.2±3.71 g/kg[19]
    • 2. C57BL/6小鼠 NOAEL: 0.06 g/kg/day[20]
    • 3. 致癌劑量:

Aristolochic acid (AA I & AA II)

  • Oral
0.1 – 10 mg/kg, 3 days – 12 month
  • s.c.
1- 10 mg/kg, 35 days
  • i.p.
0.1 mg/kg, 17-21 month, rabbit
Extracts (decoction):
  • Oral
0.07 - 50 g/kg, 3-14 month
  • 4. LD50[21]

male

rat

oral 203.4 mg/kg
i.v. 82.5 mg/kg

mice

oral 55.9 mg/kg
i.v. 38.5 mg/kg

rabbit

i.v. 1-5 mg/kg

female

rat oral 183.9 mg/kg
i.v. 74.0 mg/kg
mice oral 106.1 mg/kg
i.v. 70.1 mg/kg

  • 機轉
    • 1. aaritolochic acid經由口腔食入體內後,透過腎臟的周邊毛細管及腎小管快速且大量的進入腎臟組織,此時可藉由CYP1A1/2,quinone oxidoreductase,sulfotranferase及glucuronidation的代謝作用,將aritolochic acid代謝成aristolochic acid Ia O-sulfate,aristolactam Ia O-glucuronide,aristolochic acid Ia,aristolactam Ia O-sulfate,aristolactam Ia及aristolactam I等代謝物,而其中aristolochic acid Ia為最主要的代謝物(約佔總劑量的14.3%)[17]。
    • 2. aAristolochic acid I和II在經由腎臟代謝之後,代謝物與DNA形成的adduts主要有四種,分別為7-(deoxyadenosin-N6- yl) aristolactam I (dA-AAI), 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam I (dG-AAI), 7-(deoxyadenosin-N6-yl) aristolactam II (dA-AAII) and 7-(deoxyguanosin-N2-yl) aristolactam II (dG-AAII)。其中aristolochic acid II所形成的adducts數量又比aristolochic acid I的量多上約2.5倍之多,由II形成的adducts引起的DNA突變頻率也相較I高出2倍之多。Aristolochic acid I及II形成的adducts造成的突變以A->T為最主要的突變形式,影響的基因為gpt gene[16]。
    • 3. 馬兜鈴酸在人體或動物體內為[5, 18]:

吸收

腸胃道吸收(gastrointenstinal tract)
分佈 以代謝或未代謝形式分佈
代謝

a. nitroreduction, O-methylation, denitration, N- and O-glucuronides, acetate and sulfate esters (in rats and mice)

b. NAD(P)H:quinone oxidoreductase (in human)

c. aristolactam I and II (in human urine)

排除 尿液

  • 腎臟毒性
    • 1. 北馬兜鈴根部水萃物,4 g/day給予Wistar母鼠連續五天,第五天時出現腎小管壞死(tubular necrosis),氮質血症(azotemia),尿蛋白(proteinuria)及糖尿(glucosuria),在第14天時,有60%老鼠死於急性腎衰竭(萃取物含4 mgaristolochic acid),而直接給予4 mg/day aristolochic acid則只有20%死於急性腎衰竭,所有給藥的大鼠最後都出現腎小管損傷,腎功能降低,尿蛋白量上升。檢測大鼠臟器所含的aristolochic acid含量,由高至低分別為肺>腎>心>肝>脾。另,腎細胞增生現象在腎臟皮質及內外部隨質都可發現[22]。
    • 2. 大鼠口服北馬兜鈴萃取物(含20 mg/kg的aristolochic acid I),經組織病理切片發現腎臟出現急性局部缺血腎損傷(acute hypoxia renal injury),同時也影響腎臟皮質的hypoxia inducible factor 1 alpha (HIF-1a)的mRNA表現量以及endothelin-1,血液肌肝酸(creatinine)量提高[23]。
    • 3. 以C57BL/6小鼠進行實驗,口服給予北馬兜鈴莖萃取物,28天後明顯觀察到小鼠血液中的ALT,BUN,CRE有顯著的增加(1.20 g/kg/day組),而肝臟,脾臟及胸腺重量顯著的下降。腎臟病理組織切片也觀察到腎小管有明顯的擴張現象[20]。

  • 細胞毒性
    • 1. 直接給予HK-2細胞株(腎小管上皮細胞)100 μM的aristolochic acid I,發現內質網所媒介的細胞死亡現象明顯的表現,如磷酸化的eukaryotic initiation factor-2a (eIF2a), X-box binding protein 1 (XBP1) mRNA splicing及glucose-regulated protein (GRP) 78和CAAT/ enhancer-binding protein-homologous protein (CHOP)的表現量均有顯著的上升。另外,也間接証實ROS的含量有上升,推測可能是ROS引起endoplasmic reticulum stress[24]。

  • 致癌
    • 1. Aristolochic acid I由東北馬兜鈴中萃取,每日50 mg/kg/day餵食Sprague-Dawley母鼠,連續三天。8天後,母鼠血中尿素(urea),肌肝酸(creatinine),總尿量(urinary)及N-acetyl-β-glucosaminidase呈現顯著升高,而1個月,3個月及6個月後,均回復到正常值。另外,觀察給藥6個月後的組別,全數老鼠的腎臟都出現局部或擴散性的腫瘤發生前的增生現象(renal preneoplastic proliferation),28.6%的老鼠出現腫瘤。由腎臟組織切片也可觀察到明顯的腫瘤及增生狀況[15]。


毒性分級

級數A

參考文獻

1. Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 1993; 341: 387-391.

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3. 行政院衛生署食品藥物管理局 http://www.doh.gov.tw.

4. Chen CH, Dickman KG, Moriya M et al. Aristolochic acid-associated urothelial cancer in Taiwan. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: 8241-8246.

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23. Wen YJ, Qu L, Li XM. Ischemic injury underlies the pathogenesis of aristolochic acid-induced acute kidney injury. Transl Res 2008; 152: 38-46.

24. Zhu S, Wang Y, Jin J et al. Endoplasmic reticulum stress mediates aristolochic acid I-induced apoptosis in human renal proximal tubular epithelial cells. Toxicol In Vitro 2012.

中英文學名 科別 毒性 症狀
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